Telomeraza a onkogeneza

Kancerogeneza, czyli proces powstawania nowotworów jest obecnie jednym z najwnikliwiej badanych procesów zachodzących w ludzkim organizmie. Niemożliwe jest wskazanie jednego tylko czynnika wpływającego na to, że u jednego pacjenta nowotwór się rozwinie, a u innego nie, nawet jeżeli pozornie obaj narażeni byli na taki sam czynnik wywołujący nowotwór. Wskazuje to na istotną rolę genetyki w procesie kancerogenezy. Dla rozwoju nowotworu potrzebny jest przede wszystkim czas, niezbędny dla nagromadzenia się odpowiedniej liczby mutacji tj. błędów powstałych w procesie powielania się komórki, które to powodują, że zaburzone zostają procesy odpowiedzialne za różnicowanie komórki. Każda komórka ma zaprogramowaną ilość podziałów, których może dokonać zanim nastąpi jej biologiczny kres. Proces ten kontrolowany jest między innymi przez telomery. Telomery są fragmentami chromosomów położonymi na końcach każdej z nici DNA pod postacią powtarzających się sekwencji TTAGGG. Podczas każdego podziału, komórka traci część telomerów, ale nie traci zapisanej informacji genetycznej. Dopiero kiedy podzieli się ona zaprogramowaną ilość razy „zużywając” cały telomer przy kolejnych podziałach dochodzi do utraty właściwego materiału genetycznego, co z kolei powoduje uruchomienie mechanizmów odpowiedzialnych za skierowanie komórki na drogę apoptozy. Tak więc wydłużanie telomeru umożliwiłoby komórce dzielenie się nieskończoną ilość razy, jak ma to miejsce w onkogenezie [1]. Działanie takie umożliwia enzym zwany telomerazą, który składa się z odwrotnej transkryptazy (hTERT) oraz nici RNA, która służy za matrycę do syntezy telomeru, powodując jego wydłużenie. Stwierdzono, że enzym ten występuje wyłącznie w komórkach embrionalnych i somatycznych, które maja możliwość odnawiania się oraz w przypadku 90% nowotworów [2-4]. Z tego powodu podejmuje się próby wykrycia zwiększonej ekspresji telomerazy. Najprostsza metoda, tzw. TRAP (ang. Telomeric Repeat Amplification Protocol) oparta jest na technice PCR, która jest stosunkowo łatwa i szybka do wykonania, ale jej wyniki nie są często zadowalające. Próbuje się stosować bardziej skomplikowane metody; jak pomiar poziomu transkrypcji Stert, opartej na procesie hybrydyzacji in situ.

Fakt występowania zwiększonej ekspresji telomerazy w komórkach nowotworowych stworzył możliwość zahamowania rozwoju nowotworu poprzez hamowanie telomerazy. Dodatkową korzyść przynosi fakt, iż istnieje różnica między telomerami komórek zdrowych a nowotworowych. Komórki nowotworowe mają zdecydowanie krótsze telomery, dlatego tak ważna dla ich namnażania jest zwiększona aktywność telomerazy. Przeciwnie komórki prawidłowe posiadają telomery dłuższe, dlatego nawet w okresie czasowego braku lub zahamowania telomerazy, mogą się dzielić bez szkody dla materiału genetycznego [2]. Próbuje się to wykorzystywać w leczeniu nowotworów, ponieważ czasowe zahamowanie telomerazy bardzo niekorzystnie wpływa na komórki rakowe, nie wyrządzając w tym samym czasie większych szkód komórkom prawidłowym. Do blokowania telomerazy stosuje się między innymi terapie genowe lub immunoterapie czy inhibitory odwrotnej transkryptazy. W przypadku immunoterapii stosuje się szczepionki z mRNA pochodzącego od pacjentów z nowotworami (przeważnie z rakiem prostaty). Chociaż badania prowadzone są na razie na niewielkich grupach pacjentów i nie wykazują spektakularnych sukcesów to w związku z niewielkimi działaniami niepożądanymi pozwalają optymistycznie oczekiwać wyników dalszych badań. W terapii genowej próbuje się przede wszystkim doprowadzić do zahamowania jednostki katalitycznej telomerazy (hTERT) w komórkach z wysoką ich aktywnością. Obecnie trwają próby na zwierzętach zarówno z genetycznie modyfikowanymi wirusami (zmodyfikowany adenowirus CG5757), jak i innymi sposobami wprowadzania cząstek genomu kodujących białka hamujące ekspresję telomerazy [2, 5, 6].

Odkrycie budowy i funkcji telomerów i telomerazy postawiło przed obecną nauką zupełnie nowe wyzwania. Chociaż coraz lepiej znamy mechanizmy onkogenezy i wpływające na nią czynniki, ciągle trwają intensywne prace nad znalezieniem skutecznych metod leczenia nowotworów. Poznanie funkcji telomerazy w tym procesie, pozwala naukowcom wprowadzić nowe metody, które powinny pomóc nam w walce z nowotworami, ale na wyniki tych badań musimy niestety jeszcze trochę poczekać.

Bibliografia

1.Chromosomy i ekspresja genów w komórkach eukariotycznych. Augustyniak J, Michejda J i wsp. Biochemia. Str. 1042-1044. Wydawnictwo Naukowe PWN Warszawa 2003.
2.Kowalska A, Kowalik A. Telomer i telomeraza w onkogenezie. Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 10 (485-496).
3.Shaw JW., Gazda AF. Telomerase activity in the early detection of cancer. J Clin Pathol 1997; 50: 106-109.
4.Wu A, Ichihashi M, Ueda M. Correlation of the expression of human telomerase subunits with telomerase activity in normal skin and skin tumors. Cancer 1999; 86: 2038-2044.
5.Gelert GC, Jackson SR, Dikmen ZG i wsp. Telomerase as a therapeutic target in cancer. Drug Discovery Today: Disease Machanisms 2005; 2:159-164.
6.Vonderheide RH, Domchek SM, Schultze JL i wsp. Vaccination of cancer patients against telomerase induces functional antitumor CD8+ T lymphocytes. Clin Res 2004; 10: 828-839.

Artykuł indeksowany

Polska Bibliografia Lekarska GBL

RSS

Zapamiętaj lub poleć

Zabloguj o tym

Encyklopedia haseł

Reklamy Google