Kliniczna ocena regresji guza po neoadjuwantowej chemioterapii w raku piersi

„Guz, który da się zoperować, trzeba zoperować”

Chociaż prawdą jest, że „guz, który da się zoperować, trzeba zoperować” (Prof. J. Jassem) – prawdą jest również to, że guz, którego nie da się zoperować (teraz), i tak można zoperować (później). Naprzeciw temu wyzwaniu wychodzi chemioterapia neoadjuwantowa (neoadjuvant chemotherapy, NACT), która po pierwsze umożliwia redukcję masy nowotworu pierwotnie nieoperacyjnego lub znajdującego się na granicy operacyjności, po drugie zwiększa wykonalność zabiegu (locally advanced breast cancer, LABC), a po trzecie stwarza szansę zaoszczędzenia gruczołu piersiowego (jego części), gdy chodzi o guz operacyjny (operable breast cancer, OBC) [1]. W Niemczech na przykład wymaga się dużego odsetka wykonanych operacji oszczędzających, aby uznać ośrodek za referencyjny - za tzw. centrum leczenia chorób piersi. W Polsce częściej wykorzystuje się leczenie chemiczne, aby uzyskać efekt redukcyjny.


Jak zmierzyć odpowiedź guza na chemioterapię?

Najbardziej precyzyjnym i najlepiej różnicującym rokowania pacjentów sposobem oceny regresji guza jest badanie histopatologiczne. Stwierdzenie pCR (całkowitej patologicznej remisji) po NACT to większe o 5-10% prawdopodobieństwo, że chora przeżyje 5 lat w porównaniu z sytuacją, kiedy nie uzyskuje się pCR tylko w węzłach chłonnych [2, 3]. Najczęściej za pCR przyjmuje się regresję raka inwazyjnego, dopuszczając obecność nieinwazyjnych pozostałości in situ.
Regresję guza można oceniać wieloma dostępnymi metodami klinicznymi takimi jak: palpacyjnie, ultrasonograficznie, tomograficznie, za pomocą rezonansu magnetycznego, pozytonowej tomografii emisyjnej oraz scynty(mammo)graficznie. Jest zrozumiałe, że musi to być to samo badanie (podwójne), gdyż nie da się porównać wyniku przedchemicznego na przykład w USG z pooperacyjnym w MRI w celu oceny klinicznej regresji. Ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadza się standardowo według UICC/WHO i definiuje jako CR (całkowita remisja), PR (częściowa remisja), NC (brak zmian), PD (progresja choroby).
Regresję można oceniać zarówno w trakcie, jak i po chemioterapii, ale wartość takiej oceny jest wyższa w jej trakcie ze względu na możliwość wprowadzenia zmian w terapii. Przy ocenie klinicznej teoretycznie jest to łatwiejsze – regresję można ocenić po każdym cyklu chemioterapii (np. 6 razy, jeśli prowadzi się ją według schematu FAC).

Liczne badania pokazują duże rozbieżności pomiędzy odpowiedzią mierzoną klinicznie a patologicznie: 15% a 5% (73,9% operacji oszczędzajacej w grupie „responders”) [4]. Ma to swoje odzwierciedlenie w krzywych przeżyć, które niedokładnie sobie odpowiadają, co świadczy o niedokładności jednej z metod. Stąd wynika konieczność syntezy oceny klinicznej i patologicznej, jak sądzą niektórzy.


Ocena kliniczna

Najczęściej stosowanymi metodami są USG, mammografia, połączenie tych dwu metod oraz MRI. Roubidux i wsp. [5] uzyskali w swoim badaniu za pomocą USG z opcją kolorowego Dopplera 87% czułości dla zgodności z wynikiem histopatologicznym przy całkowitym braku wyników prawdziwie negatywnych. Dla poszczególnych metod uzyskuje się dokładność w przewidywaniu pCR rzędu 80-90% (po 89% dla mammografii i MRI, 82% dla USG) jak podaje Schott i wsp. [6]. Zespół z Centrum im. Dr Anderson [7] uzyskał dla łączonej metody USG z mammografią czułość 78,6%, a specyficzność 92,5% w przewidywaniu pCR guza.
Dynamiczne MRI z kontrastem (DCE) to metoda rezonansu magnetycznego gadolinem-DTPA w celu obrazowania guzów w czasie z podaniem wyniku półilościowo a nawet ilościowo. Hsiang i wsp. [8] pokazali, że DCE-MRI nadaje się bardziej do oceny guza niż węzłów chłonnych – z czułością na poziomie 62% (vs. 88% według guza) przeszacowujemy regresję najważniejszej cechy rokowniczej aż w 38 przypadkach na 100.
Mankoff i wsp. [9] ocenili dzięki badniu PET z użyciem wody-15O przepływ krwi przed leczeniem i jednocześnie metabolizm za pomocą 18F-FDG. Wykazali oni, że wysoki metabolizm przed chemioterapią neoadjuwantową przewidywał słabą reakcję guza, podczas gdy niski metabolizm umożliwiał później osiągnięcie makroskopowej (i mikroskopowej) kompletnej regresji i wydłużenie czasu do wznowy. Rodzaj zastosowanej chemioterapii nie miał znaczenia dla uzyskania odpowiedzi, podobnie jak wiek pacjentki, stan menopauzalny, wielkość guza i stan węzłów chłonnych, stopień złośliwości oraz markery biologiczne guza takie jak ekspresja receptorów, HER-2, nadekspresja p53 i indeks Ki-67. Obecność więcej niż 4 przerzutów do węzłów chłonnych oraz stosunek metabolizmu (MRFDG) do przepływu, (ale nie przepływ i metabolizm osobno) istotnie wpływały na przeżycia wolne od wznowy. Parametrów nie poddano analizie wieloczynnikowej ani nie określono wpływu (MRFDG/przepływ) na przeżycia odległe.


Im wyższe stadium kliniczne choroby, tym wyższa korzyść z NACT

Jeruss i wsp. [2] przedstawili system kliniczno-patologicznego scoringu oparty o cztery cechy: stadium kliniczne wg AJCC (I-III), stadium pooperacyjne wg AJCC [10] („yp0-III”), status receptorów estrogenowych (ER minus) oraz grade jąderkowy (N3). W tym systemie nadano punkty od 0 do 2, np. kliniczne stadia I i IIA otrzymały po 0 punktów, gdzie w patologii tę samą liczbę punktów otrzymały stadia 0, I ale nie IIA (jeden punkt). Stało się tak, ponieważ wykazano znaczącą odrębność w czasie specyficznego przeżycia chorych w stadium ypIIA w porównaniu z tymi, których nowotwory cechowały się mniejszym zaawansowaniem. Podobne niewspółmierności zachodzą w stadiach IIIB obu grup. Markery biologii guza otrzymały po 1 punkcie. Maksymalna liczba punktów, jaką można uzyskać to 6. Oznacza to, że uzyskanie pCR ma wpływ, ale nie dyskryminuje w sposób ostateczny rokowania pacjentów – wszakże jest on dzielony z pozostałymi trzema czynnikami systemu. Chora ze stadium klinicznym IIB choroby, kompletną regresją w patologii oraz korzystnymi pozostałymi czynnikami (łącznie 1 punkt w systemie) nie uzyskuje 100% pewności, że nie wystąpi u niej przerzut ani, że przeżyje 5 lat. Odpowiedź patologiczna, analizowana w zależności od jej ilościowego „rozmiaru” (brak pCR w stadiach ypI-III vs. uzyskanie pCR w yp0), w bardziej niekorzystny sposób określa rokowanie niż scoring, który uwzględnia jeszcze inne cechy. Można z tego wysnuć wniosek, że im więcej czynników się analizuje, tym przewiduje się lepsze rokowania, co nie musi być prawdą. Autorzy podają osobno wartości procentowe przeżyć dla klinicznego i patologicznego stagingu oraz scoringu, ale nie wiadomo która liczba jest prawdziwa dla poszczególnego pacjenta. Nie ma również propozycji, w jaki sposób scoring mógłby stratyfikować pacjentki do odpowiedniego postępowania?


Nowe perspektywy

Dunwald i wsp. [11] badając przepływ krwi w guzie i metabolizm patologicznej tkanki używając pozytonowej tomografii emisyjnej wykazali, że bardzo małe zmiany w przepływie krwi znacznie wpływają na śmiertelność. Ocena takiego klinicznego miernika mogłaby służyć za pewniejszy drogowskaz niż USG czy TK, według którego pacjentka miałaby „pójść” innym schematem terapii. Daje to bowiem wgląd w to, co dzieje się w guzie (węzłach) a nie tylko określa czy i na ile guz się skurczył.
Pewne wątpliwości występują także w przypadku stosowania leków, których mechanizm działania antynowotworowego polega przede wszystkim albo wyłącznie na hamowaniu powstawania naczyń krwionośnych. Jak podają Mancuso i wsp. [12] rozwiązaniem jest pomiar krążących komórek śródbłonka. Są one markerem ogólnoustrojowym, odpowiadają charakterowi choroby zaawansowanej, w której leki antyangiogenne znalazły zastosowanie.

RSS

Zapamiętaj lub poleć

Zabloguj o tym

Encyklopedia haseł

Reklamy Google