Chemioterapia „szyta na miarę” – jak przewidzieć odpowiedź guza?

Wprowadzenie

Istotne cechy kliniczno-patologiczne (m.in. wielkość guza, stopień jego złośliwości) są ujmowane w skalach prognostycznych i predykcyjnych m.in. w nomogramach oraz innych systemach. Badania immunohistochemiczne markerów molekularnych (receptory estrogenowe, ER, progesteronowe, PR, oraz HER-2/neu) są analizowane jako osobne lub integralne z powyższymi elementy procesu stratyfikacji do leczenia. Profilowanie genów (ang. gene profiling) w celu określenia „zestawów genów” o znaczeniu prognostycznym i predykcyjnym jest kolejnym etapem poznawania biologii nowotworów dającym narzędzie do coraz bardziej precyzyjnego postępowania w tych chorobach.

Negatywne czynniki prognostyczne w sytuacji istnienia terapii mogą stać się pozytywnymi czynnikami predykcyjnymi. Tak jest na przykład w przypadku dodatniego statusu receptorów oraz nadekspresji białka HER-2 (predykcja pozytywna wobec leków modyfikujących receptor estrogenowy oraz chemioterapii opartej na trastuzumabie). Ujemny status wszystkich trzech czynników nie oznacza jednak, że sytuacja odwraca się na niekorzyść skuteczności leczenia. Przeciwnie – skuteczne jest leczenie chemiczne, nie oparte o trastuzumab.

Naukowcy skupiają się na przewidywaniu odpowiedzi wobec skutecznych przeciwko rakowi piersi schematów leczenia z udziałem chemioterapeutyków z kilku grup: antracyklin, taksanów, antymetabolitów, leków alkilujących oraz trastuzumabu.


Znaczenie czynników molekularnych oraz sygnatur genowych w odpowiedzi po leczeniu chemicznym

Ujemność pod względem HER-2 guzów pacjentek pozwala na lepsze rokowanie po chemioterapii. Ekspresja określona po neoadjuwantowej chemioterapii nie różniła się znacząco od stanu przed terapią [1]. Żadne z pozostałych parametrów molekularnych (ekspresja ER, PR, białek p53 i p21) w badaniu Tiezziego i wsp. nie wpłynęło istotnie na rokowania miejscowe i odległe. Za amplifikacją HER-2 przemawiają: wysoki stopień złośliwości nowotworu, młody wiek chorej i komponenty in situ typu comedo, co może być pomocne w decyzji o podjęciu leczenia trastuzumabem w sytuacjach wątpliwej ekspresji tego białka [2]. Trastuzumab nie jest obojętny dla chorej, a lansowanie znacznych korzyści z jego stosowania (zwłaszcza przy nieznacznej ekspresji) jest postępowaniem nieodpowiedzialnym.

W badaniu EORTC III fazy pod kierunkiem prof. Iggo [3] ze Szwajcarskiego Instytutu Eksperymentalnych Badań nad Rakiem (Swiss Institute for Experimental Cancer Research, ISREC) porównano zdolność sygnatur dla dwóch różnych schematów leczenia (jednego nie opartego na taksanach i drugiego opartego na taksanach) do przewidywania odpowiedzi in vivo. Patologiczną całkowitą odpowiedź, za którą dopuszczono obecność kilku rozrzuconych komórek raka, było wyrazem chemiowrażliwości, a tylko sygnatury genetyczne w istotny statystycznie sposób wpływały na predykcję. Skuteczność przewidywania odpowiedzi wg sygnatur na schematy złożone z 5-fluorouracylu, epirubicyny i cyklofosfamidu (FEC) oraz docetakselu, epirubicyny i ponownie docetakselu (TET) była wysoka z predykcyjnymi markerami „potencjalnej efektywności” schematu stosowanego (czułość, wartość prognostyczna negatywna) odpowiednio równymi 96% i 92%.


Próby integrowania systemów

Salter i wsp. [4] opublikowali na łamach PLoS ONE artykuł na temat optymalizacji systemu przewidywania odpowiedzi guza na podstawie statusu receptorów i HER-2/neu oraz profilowania ekspresji genów. Autorzy pokazują, że w przewidywaniu efektu na podstawie ekspresji receptorów hormonalnych i receptora naskórkowego czynnika wzrostu znaczenie predykcyjne dla schematu użytego w badaniu (TFAC) miała „potrójna negatywność” guza (typ bazalny), a ekspresja PR była mniej istotna. Status HER-2 miał istotne znaczenie – prawdopodobieństwo wrażliwości na adriamycynę jest wyższe w grupie HER-2-ujemnych guzów. Wśród różnych szlaków aktywacja niektórych, (np. onkogennych) może utrudniać terapię, ale analiza większej ich liczby może też ujawnić sytuację odwrotną. Wydaje się, że aktywacja szlaku genu kinazy EF2 w grupie opornej na leczenie ma związek ze skutecznością docetakselu. Inne badania cytowane przez autorów podtrzymują tę tezę, potwierdzaną także dla m.in. raka głowy i szyi [5].


Inne markery wrażliwości

Homozygotyczność pod względem enzymów związanych z metabolizmem leków z rodziny cytochromu P450 oraz delecje genów S-transferaz glutationu świadczą o bardziej niekorzystnym rokowaniu niż status ER [6]. Badanie De Michele było oparte na pacjentkach z węzłowo-pozytywnym rakiem piersi (cecha >= N2), bez przerzutów odległych a cechę metabolizmu określono jako „genotyp z niskim poziomem leku”. Z kolei Poikonen i wsp. [7] wskazują na użyteczność cykliny A jako markera prognostycznego w raku piersi z przerzutami, ale bez znaczenia predykcyjnego (wobec antracyklin i chemioterapii II-rzutu metotreksat – fluorouracyl).


Podsumowanie

Wydaje się, że jesteśmy jeszcze przed tailoringiem (w analogii do scoringu w klinicznych i patologicznych skalach ocen nowotworów i rokowań), który można by zastosować dla każdego pacjenta w celu zaplanowania najefektywniejszego leczenia w każdym stadium choroby nowotworowej. Określenie wrażliwości guza na wszystkie dostępne leki jest z całą pewnością realne – jednakże złożoność choroby, jaką jest rak piersi, mnogość czynników wpływających na kliniczne zachowanie się nowotworu, praktyka, która pozwoli przejść od linii komórkowej w probówce do raka piersi w ludzkim ciele – będą wymagać czasu, który jest na razie trudny do przewidzenia. „Krawiec” (lekarz onkolog) już jest, dostępnych materiałów (chemioterapeutyków) jest kilka, pozostaje tylko dobrze poznać maszynę (techniki) oraz „klienta” (czyli pacjenta). Zapłatą są tu jednak nie pieniądze, a świadomość, że dla chorego dobrano najwłaściwszą terapię.

RSS

Zapamiętaj lub poleć

Zabloguj o tym

Encyklopedia haseł

Reklamy Google