Dawkę interferonu można zredukować

Co roku w Europie i Stanach Zjednoczonych stwierdza się 120 tys. Zachorowań na raka nerki; rak nerkowokomórkowy (RCC) jest najczęstszym typem histologicznym. W części przypadków leczenie chirurgiczne może prowadzić do wyleczenia. Możliwości terapeutyczne u chorych z przerzutami (mRCC) są ograniczone; RCC jest nowotworem o wysokiej oporności na chemioterapię. Standardem do niedawna była terapia oparta o interferon (IFN) i interleukinę 2. Terapia ta charakteryzowała się znaczną toksycznością przy skuteczności jedynie w niewielkiej grupie chorych.


Mutacja genu supresorowego
U większości chorych z RCC stwierdzana jest mutacja genu supresorowego – von Hippel Lindau, co prowadzi do nasilenia transkrypcji genów indukowanych hipoksją, w tym genu naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), kluczowego mediatora angiogenezy, wykazującego również inne działania przyczyniające się do wzrostu guza.
Bewacyzumab (Avastin®) jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem, które wiążąc się swoiście z VEGF, hamuje jego aktywność. Preparat jest stosowany w leczeniu wielu guzów litych u chorych nieleczonych, a także leczonych wcześniej z powodu rozsianego raka nerki. Wykazano, że podawanie bewazycumabu nie nasila toksyczności stosowanej równocześnie chemioterapii. Skojarzone bewacyzumab i interferon mogą się uzupełniać i synergistycznie oddziaływać na komórki dendrytyczne. Wykazano, że IFN wykazuje aktywność antyangiogenną, przy czym przy dawkach mniejszych aktywność jest 5-10 razy wyższa niż przy dawkach większych. Leczeni IFN otrzymują zazwyczaj podskórnie 3 razy w tygodniu dawkę 9-18 mln jm, co wiąże się często ze znaczną toksycznością, której efektem są zmęczenie, objawy grypopodobne, depresja i osłabienie.


Badanie Avoren
Badanie III fazy AVOREN wykazało, że skojarzone leczenie bewazycumabem i IFN w dawce 9 mln jm 3 razy w tygodniu w sposób statystycznie znamienny poprawia odsetek odpowiedzi na leczenie (31% vs 13%, p = 0,001) oraz czas przeżycia do progresji choroby (PFS 10,2 vs 5,4 miesiąca oraz hazard ratio [HR] = 0,63, p = 0,0001) w porównaniu ze stosowaniem IFN z placebo. Doniesienie to przedstawia wynik retrospektywnej analizy danych z tego badania oceniającej wyniki leczenia chorych, u których z powodu toksyczności zredukowano dawkę IFN do 6 lub 3 mln jm. AVOREN było randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą. Kwalifikowano do niego pacjentów z mRCC o histologii w przeważającym stopniu (> 50%) jasnokomórkowej po zabiegu całkowitej lub częściowej resekcji nerki, w stanie sprawności powyżej 70% skali Karnofsky'ego, bez przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjentów przydzielono w wyniku randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących podskórnie IFN- 2a w początkowej dawce 9 mln jm, trzy razy w tygodniu przez okres jednego roku w skojarzeniu z podawanym dożylnie co dwa tygodnie bewazycumabem w dawce 10 mg/kg lub placebo. Leczenie IFN przerywano w przypadku wystąpienia u chorego działań niepożądanych 3. stopnia. Jeśli w ciągu 28 dni objawy zmniejszały się do 1. stopnia można było zastosować dawkę 6 mln jm. Przy ponownym pojawieniu się objawów ubocznych przewidziano możliwość redukcji dawki do 3 mln jm po ustąpieniu objawów. Dawki zredukowanej nie można było ponownie zwiększyć. Przerywano podawanie IFN w przypadku braku ustąpienia objawów ubocznych do 1. stopnia w ciągu 28 dni, wystąpienia toksyczności 3. stopnia po dwukrotnej redukcji dawki lub wystąpienia toksyczności w 4. stopniu. Odpowiedź oceniano zgodnie z kryteriami RECIST w oparciu o badania obrazowe wykonywane co 8 tygodni przez pierwsze 32 tygodnie, a następnie co kolejnych 12 tygodni. Punktami końcowymi badania były: PFS, odsetek odpowiedzi oraz tolerancja leczenia. Analizie poddano różnice skuteczności oraz tolerancji chorych na leczenie pomiędzy obydwoma ramionami badania w grupie, która po 22. dniu otrzymała przynajmniej 2 dawki IFN, oraz w grupie, w której utrzymano leczenie pełną dawką IFN. Wyniki porównano z badaniami ogólnej populacji. Randomizacji poddano 649 chorych: 327 do grupy otrzymującej bewacyzumab z IFN oraz 322 do grupy placebo. Objawy toksyczności w 3. lub 4. stopniu wystąpiły odpowiednio u 44% i 41%. W większości przypadków redukcja dawki związana była z kumulacją objawów w 2. stopniu bądź z decyzją badacza. W grupie chorych, u których dokonano redukcji dawki, 64% stanowiła redukcja jednokrotna, 31% dwukrotna (do 3 mln jm), a 5% bezpośrednio do 3 mln jm IFN. Dawki zredukowano odpowiednio u 131 chorych leczonych bewacyzumabem z IFN i 97 leczonych IFN z placebo.


Wnioski
Analiza populacji ogólnej wykazała dwukrotnie dłuższą medianę PFS w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z IFN (HR = 0,63, p < 0,0001). Wykazano podobne wartości zarówno u chorych leczonych bewacyzumabem ze zredukowanymi dawkami IFN (HR = 0,63, p = 0,0026), jak i u chorych z pełną dawką leku (HR = 0,69, p = 0,0007). W analizie Kaplana-Meiera określono odsetek osób bez zdarzeń w 1. roku; 0,524 vs 0,427. Leczenie bewacyzumabem
z IFN w dawce zredukowanej było dobrze tolerowane. Wraz z redukcją dawki IFN doszło do istotnego zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z terapią. Autorzy uważają, że u chorych z RCC leczonych bewacyzumabem z IFN w celu zapobiegnięcia działaniom niepożądanym i umożliwienia kontynuacji leczenia możliwe jest zredukowanie podawanej dawki IFN przy zachowaniu niezmienionej skuteczności leczenia.

RSS

Zapamiętaj lub poleć

Zabloguj o tym

Encyklopedia haseł

Reklamy Google