Dyskusja
Streszczenie
Zaburzenia ze strony układu rozrodczego u pacjentów onkologicznych stanowią istotny problem kliniczny. Terapia przeciwnowotworowa ze względu na swą specyfikę powoduje uszkodzenie nie tylko komórek nowotworowych, ale także zdrowych komórek pacjenta. Problemy z zachowaniem płodności oraz zaburzenia w sferze seksualności to powikłania leczenia o charakterze długofalowym.
Abstract:
Dysfunctions of the reproductive system in oncological patients are of great clinical importance. Systemic therapy damages neoplastic lines as well as normal cells. Fertility problems and sexual sphere disturbances are long-term complications of the therapy.
Z piśmiennictwa wynika, że długotrwała dysfunkcja seksualna stwierdzana jest u około 50% chorych leczonych z powodu raka stercza, piersi, nowotworów układu pokarmowego lub rodnego.
Problemy z płodnością są szczególnym problemem u pacjentów młodych, w wieku reprodukcyjnym. Pomimo iż problem zaburzeń płodności dotyczy znacznie mniejszego odsetka pacjentów chorych na nowotwory niż problemy z dysfunkcją seksualną, należy podkreślić, że u 1 na 71 mężczyzn i 1 na 51 kobiet, nowotwór zostaje rozpoznany przed 39 rokiem życia [1].
Pomimo iż niektóre rodzaje terapii przeciwnowotworowej mogą powodować zarówno dysfunkcję seksualną jak i problemy z płodnością, oba powikłania często występują niezależnie.
Zaburzenie funkcji seksualnych
Większość problemów seksualnych po leczeniu choroby nowotworowej dotyczy utraty popędu płciowego (zarówno u kobiet jak i mężczyzn), zaburzeń wzwodu u mężczyzn oraz bolesności w trakcie stosunku u kobiet. Leczenie przeciwnowotworowe może zaburzać fizjologiczną odpowiedź seksualną u pacjentów na poziomie hormonalnym, naczyniowym, neurologicznym oraz psychologicznym, a także powodować konieczność usunięcia lub uszkodzenie narządów rozrodczych.
U mężczyzn radykalny zabieg chirurgiczny w leczeniu raka stercza, pęcherza moczowego oraz odbytnicy przeprowadzany jest w taki sposób, by zachować włókna nerwowe odpowiedzialne za bezpośredni napływ krwi do prącia w trakcie wzwodu. Niestety wyniki ankiet przeprowadzanych po dłuższym okresie obserwacji nie pokrywają się z wynikami wybranych badań kohortowych, wskazując na znacznie niższy odsetek zachowanej funkcji seksualnej [2].
Okazuje się, że korzyści z chirurgii oszczędzającej włókna nerwowe mogą być niwelowane przez procesy włóknienia po zabiegu, bądź prawdopodobnego uszkodzenia loży naczyniowej prącia.
W przypadku radioterapii miednicy mniejszej dochodzi do nasilonych procesów włóknienia, co może spowodować zarówno uszkodzenie nerwów, jak i naczyń krwionośnych odpowiedzialnych za wzwód. Pomimo zastosowania nowych technik w postaci brachyterapii lub napromieniania wiązką zewnętrzną sterowaną komputerowo, odsetek dysfunkcji seksualnej po radioterapii jest wysoki i po 5 latach obserwacji jest porównywalny do stwierdzanego po zabiegu operacyjnym [3].
W przypadku kobiet, funkcjonowanie nerwów układu autonomicznego, odpowiedzialnych za napływ krwi do narządów rodnych w trakcie stosunku, może ulec także uszkodzeniu, w wyniku chirurgicznego leczenia nowotworów zlokalizowanych w miednicy mniejszej. Z drugiej strony, wyniki dobrze kontrolowanych populacyjnych badań klinicznych wskazują, że w przypadku zabiegu usunięcia szyjki macicy nie dochodzi do zaburzeń odczuwania przyjemności seksualnej u kobiet, a po radykalnej histerektomii większość problemów z bolesnością i problemów z osiągnięciem orgazmu ustępuje po roku od zabiegu [4]. Wydaje się, że odmiennie niż w przypadku mężczyzn, problemy seksualne u kobiet po chirurgicznym leczeniu choroby nowotworowej dotyczą głównie utraty libido oraz niedostatecznego nawilżenia dróg rodnych [5].
Jednakże w przypadku radioterapii miednicy mniejszej, rokowania dotyczące sprawności seksualnej u kobiet są gorsze niż u mężczyzn. W badaniach klinicznych, u młodych kobiet leczonych napromienianiem z powodu raka szyjki macicy, istotnie częściej obserwuje się problemy z bolesnością w trakcie stosunku oraz innych aspektów funkcji seksualnej niż w grupie kontrolnej [6].
W przypadku kobiet poddanych histerektomii z powodu raka trzonu macicy wraz z pooperacyjną radioterapią, w 55% przypadkach dochodzi do istotnego zwężenia pochwy.
U kobiet, które zostały poddane allogenicznemu przeszczepowi szpiku, może dojść do bliznowacenia i włóknienia pochwy, jako wyniku przewlekłej choroby GVHD. Niestety w takich przypadkach leczenie za pomocą środków nawilżających i zawierających estrogeny często nie przynosi poprawy [7].
Leczenie choroby nowotworowej może zaburzać czasowo lub całkowicie funkcjonowanie jajników. W przypadku kobiet z rakiem piersi, zaburzenia seksualne mają podłoże nie tyle w leczeniu chirurgicznym, ile w chemioterapii pooperacyjnej, która może prowadzić do wystąpienia przedwczesnej menopauzy, podobnie jak inne rodzaje leczenia (agoniści GNRH, inhibitory aromatazy) [8]. W przypadku uszkodzenia jajników dochodzi do obniżenia poziomu androgenów we krwi, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszenie libido.
Problem niedoboru androgenów jako przyczyny zaburzeń seksualnych po leczeniu choroby nowotworowej wydaje się znacznie rzadszy w przypadku mężczyzn. U pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty otrzymujących leczenie antyandrogenami, dochodzi do głębokich zaburzeń funkcji seksualnych. Szczególne problemy dotykają pacjentów leczonych antyandrogenami w ramach terapii neodjuwantowej.
Leczenie zaburzeń funkcji seksualnych
Pomimo iż zaburzenia funkcji seksualnych u pacjentów z chorobą nowotworową mają zwykle podłoże organiczne, skuteczna rehabilitacja seksualna wymaga także szerszego podejścia psychologicznego.
W leczeniu problemów z erekcją, stosuje się inhibitory prostaglandyny E5, ale istnieją także metody inwazyjne w postaci iniekcji do prącia lub wszczepienia protezy. Niestety nie są to metody o wysokiej skuteczności. W przypadku mężczyzn po przeszczepach szpiku kostnego, u których występują zaburzenia hormonalne, zaleca się zastępczą terapię hormonalną analogami testosteronu [9].
W przypadku kobiet wyleczonych z choroby nowotworowej, podejmowano próby leczenia obniżonego libido plastrami zawierającymi testosteron. Z badań klinicznych wynika jednak, że wysoki poziom testosteronu w surowicy krwi jest istotnym czynnikiem ryzyka raka piersi i może powodować progresję choroby nowotworowej u kobiet leczonych z powodu raka piersi miejscowo zaawansowanego [10,11].
Utrata zainteresowania seksem u kobiet z zaburzeniami funkcji jajników po leczeniu, wynika głównie z bolesności, spowodowanej atrofią tkanek pochwy. W tym przypadku korzystne jest stosowanie niewielkich dawek estrogenów w postaci maści lub globulek dopochwowych. Wykazano, że jest to bezpieczna metoda leczenia tych zaburzeń, aczkolwiek konieczne są dalsze badania randomizowane [12]. W zapobieganiu zwęzeniu pochwy po radioterapii stosuje się metodę dilatacji pochwy.
Zaburzenia płodności i przedwczesna menopauza
W przypadku raka piersi, u blisko 25% pacjentek diagnozuje się raka piersi w okresie premenopauzalnym, a większość z nich jest kandydatkami do leczenia adjuwantową chemioterapią [13]. Powszechnie stosowane schamty chemioterapii, takie jak CMF i CEF, indukują wystąpienie wczesnej menopauzy u 60% pacjentek. Podobnie u pacjentek poddawanych radioterapii miednicy mniejszej dochodzi do uszkodzenia funkcji jajników, a wrażliwość na zastosowane dawki promieniowania wzrasta z wiekiem. Dawki 20 do 35 Gy powodują bezpłodność u około 22% pacjentek < 35 roku życia, a dawki powyżej 35 Gy – u 32% pacjentek.
U pacjentek poddawanych TBI (całkowitemu napromienianiu ciała) w ramach przygotowania do przeszczepu szpiku, wskaźnik uszkodzenia jajników wynosi powyżej 90%, a wskaźnik ciąż po leczeniu mniej niż 3%.
Konsekwencjami przedwczesnej menopauzy są uderzenia gorąca i nocne poty, problemy psychologiczne, zanikowe zapalenie pochwy, bolesność przy stosunku, osteoporoza, problemy naczyniowo-sercowe i oczywiście bezpłodność.
W chwili obecnej nie istnieje standardowa prewencja wczesnej menopauzy. W celu zachowania funkcji jajników stosuje się w niektorych ośrodkach procedury inwazyjne, w postaci krioprezerwacji i reimplantacji tkanki jajnika [14].
Istnieją doniesienia, że metody hormonalne mogą stanowić istotny przełom w zapobieganiu gonadotoksyczności. Przewlekłe stosowanie analagów LHRH prowadzi do obniżenia stężenia FSH i supresji funkcji gonad. Dotychczas przeprowadzano próby na zwierzętach, w których stwierdzono, że analogi LHRH mogą zmniejszać toksyczne uszkodzenie jajników przez chemioterapię, a wstępne wyniki badań klinicznych sugerują skuteczność tej metody u pacjentek z chłoniakami [15].
W przypadku mężczyzn do zaburzeń płodności dochodzi zwykle w wyniku leczenia nowotworów jądra. Uszkodzenie gonad w przypadku radioterapii uzależnione jest od pola napromieniania, dawki całkowitej i schematu napromieniania. Dawka powyżej 20 Gy powoduje dysfunkcję komórek Leydiga u chłopców przed okresem dojrzewania. U dojrzałych mężczyzn funkcja komórek Leydiga zachowana jest zwykle do maksymalnej dawki 30 Gy. Dawki 0,1 Gy są związane z wystąpieniem oligospermii, a w przypadku dawki większej niż 1,5 Gy może dojść do azoospermii. Liczba plemników jest zwykle najniższa od 4 do 6 miesiąca po leczeniu, a powrót wartości sprzed leczenia następuje od 10 do 24 miesięcy po zakończeniu terapii. TBI powoduje uszkodzenie funkcji gonad u około 80% mężczyzn [16].
W przypadku mężczyzn, szczególnie tych poddawanych TBI, proponuje się zachowanie nasienia metodą krioprezerwacji. Metody hormonalne prewencji uszkodzenia gonad okazały się nieskuteczne.
Podsumowując, zaburzenia płodności i funkcji seksualnych dotyczą bardzo dużego odsetka pacjentów leczonych z powodu choroby nowotworowej. Wraz ze wzrastającą liczbą zachorowań i wprowadzeniem nowych agresywnych form terapii, problem będzie stale się powiększał. Z pewnością konieczne jest ustalenie standardowych metod zapobiegania i leczenia powyższych zaburzeń.
Bibliografia
1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005:14
2. Potosky AL, Davis WW, Hoffman RM, et al. Five-year outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: The Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst. 2004;96:1358-1367
3. Schover LR, Fouladi RT, Warneke CL, et al. Defining sexual outcomes after treatment for localized prostate cancer. Cancer. 2002;95:1773-1778.
4. Thakar R, Ayers S, Clarkson P, Stanton S, Manyonda I. Outcomes after total versus subtotal abdominal hysterectomy. N Engl J Med. 2002;347:1318-1325.
5. Schmidt CE, Bestmann B, Kuchler T, Longo WE, Kremer B. Ten-year historic cohort of quality of life and sexuality in patients with rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2005;48:483- 492
6. Jensen PT, Groenvold M, Klee MC, Thranov I, Petersen MA, Machin D. Longitudinal study of sexual function and vaginal changes after radiotherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:937-949
7. Spiryda LB, Laufer MR, Soiffer RJ, Antin JA. Graft-versushost disease of the vulva and/or vagina: diagnosis and treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9:760-765.
8. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, Kahn B, Bower JE. Breast cancer in younger women: reproductive and late health effects of treatment. J Clin Oncol. 2003;21:4184-4193.
9. Schover LR, Fouladi RT, Warneke CL, et al. The use of treatments for erectile dysfunction among survivors of prostate carcinoma. Cancer. 2002;95:2397-2407.
10. Zeleniuch-Jacquotte A, Shore RE, Koenig KL, et al. Postmenopausal levels of oestrogen, androgen, and SHBG and breast cancer: long-term results of a prospective study. Br J Cancer. 2004;90:153-159.
11. Kaaks R, Berrino F, Key T, et al. Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer andNutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst. 2005;97:755-765.
12. Krychman ML, Carter J, Aghajanian CA, Dizon DS, Castiel M. Chemotherapy-induced dyspareunia: a case study of vaginal mucositis and pegylated liposomal doxorubicin injection in advanced stage ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2004;93:561-563.
13. Hankey BF, Miller B, Curtis R, Kosary C. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women. Monogr Natl Cancer Inst 1994; 16: 7–14.
14. Radford JA, Lieberman BA, Brison DR et al. Orthotopic reimplantation of cryopreserved ovarian cortical strips after high-dose chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2001; 357: 1172–1175
15. Blumenfeld Z, Eckman A. Preservation of fertility and ovarian function and minimization of chemotherapy-induced gonadotoxicity in young women by GnRHa. J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 34: 40–43.
16. Meistrich ML, Van Beek MEAB. Radiation sensitivity of the human testis. Adv Radiat Biol 1990;14:227–268.