Terapia celowana w leczeniu nowotworów GIST - nowe perspektywy.

Guzy stromalne przewodu pokarmowego (GIST) są rzadkimi nowotworami, których komórki wykazują obecność antygenu CD117/c-kit, będącą efektem mutacji protoonkogenu c-kit. Mutacja prowadzi do nadmiernej aktywności receptora c-kit o aktywności kinazy tyrozynowej, czego rezultatem jest niekontrolowana proliferacja komórek i rozwój nowotworu [1].

Nowotwory GIST są oporne na konwencjonalną chemioterapię i radioterapię, a jedynym sposobem wiodącym do wyleczenia jest postępowanie chirurgiczne. Wyniki leczenia uległy znacznej poprawie w momencie wprowadzenia do terapii imatinibu, leku blokującego aktywność kinazy tyrozynowej na poziomie molekularnym [2]. Kinaza tyrozynowa stanowi wewnątrzbłonową część wielu receptorów, min. receptora EGFR, c-kit, PDGRF i FLT3.

Sukces w zastosowaniu imatinibu zarówno w przewlekłej białaczce szpikowej jak i guzach GIST zapoczątkował szereg dalszych badań dotyczących nowej grupy leków hamujących receptory komórkowe, białka regulujące cykl komórkowy, białka związane z kaskadą przekazywania sygnałów mitogennych oraz proces powstawania naczyń krwionośnych w obrębie guza nowotworowego. Metody terapeutyczne, które polegają na wybiórczym hamowaniu funkcji białek kodowanych przez uszkodzone geny noszą nazwę terapii celowanych [3].

Sunitinib (SU11248)

Sunitinib jest lekiem hamującym aktywność kinazy tyrozynowej związanej z receptorami VEGRF, PDGRF, c-kit oraz FLT3 [4]. Lek badano w grupach pacjentów, w przypadku których: (a) stwierdzono brak odpowiedzi na leczenie imatinibem, (b) rozwinęła się oporność na imatinib lub doszło do progresji guza w trakcie leczenia, (c) stwierdzono szereg ciężkich objawów ubocznych przy stosowaniu imatinibu uniemożliwiające kontynuację terapii.

W badaniach klinicznych I fazy, których wyniki przedstawiono w trakcie ASCO 2005, oceniano trzy schematy dawkowania. Największy odsetek odpowiedzi stwierdzono w przypadku stosowania sunitinibu w dawce 50 mg/d przez 4 tygodnie a następnie z przerwą trwającą 2 tygodnie. U pacjentów, u których w trakcie badania I fazy uzyskano częściową odpowiedź bądź stabilizację choroby przez okres, co najmniej 6 miesięcy, kontynuowali leczenie w badaniu II fazy. Wykazano, że odpowiedź na leczenie sunitinibem uzależniona jest także od typu mutacji w guzach GIST. U pacjentów, u których przed leczeniem imatinibem stwierdzono mutację w 9 eksonie lub „wild type” czas trwania odpowiedzi na sunitinib był znacząco statystycznie dłuższy niż w przypadku mutacji w eksonie 11. Średni czas do progresji wynosił 14,3 miesięcy dla pacjentów z pierwotną mutacją w 9 eksonie, 13,8 miesięcy w przypadku mutacji „wild type” oraz PDGFRA i 5,1 miesięcy w przypadku mutacji w eksonie 11 [5].

Randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo u chorych z nowotworami GIST opornymi na imatinib wykazały wydłużenie okresu do progresji średnio od 6,4 do 27,3 tygodni a także redukcję wskaźnika śmiertelności. Wstępne wyniki były na tyle dobre, że badanie zakończono przed czasem i pacjentom otrzymującym placebo rozpoczęto podawanie sunitinibu [6].

Obecnie trwa badanie, dotyczące porównanie dotychczas opracowanego schematu sunitinibu (ciągłe stosowanie przez 4 tygodnie z 2 tygodniową przerwą) z ciągłym stosowaniem sunitinibu w dawce 37,5 mg/d. Opublikowano ostatnio wstępne wyniki, które pokazują, że oba schematy leczenia przynoszą podobne korzyści kliniczne [7].

W badaniach lek był dość dobrze tolerowany przez pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (u ok. 20% chorych) należały: zmęczenie, biegunka, nudności, stany zapalne jamy ustnej, wymioty, przebarwienia skóry, zaburzenia smaku oraz utrata apetytu.
Niedawno opublikowano dane dotyczące wpływu sunitinibu na funkcję tarczycy. U pacjentów biorących udział w badaniach I/II fazy, w 36% stwierdzono niedoczynność tarczycy w trakcie terapii sunitinibem [8]. Autorzy doniesienia rekomendują badania poziomu TSH, co 2-3 miesiące podczas leczenia sunitinibem. Przerwanie leczenia nie jest konieczne - dobre efekty przynosi zastosowanie L-tyroksyny.

Nilotinib (AMN107)

Kolejnym lekiem, którego skuteczność oceniana jest w badaniach klinicznych jest nilotinib. Podobnie jak imatinib, jest inhibitorem kinazy tyrozynowej związanej z białkiem bcr/abl, a także PDGF i c-kit. W przeprowadzonych badaniach I fazy oceniano zastosowanie nilotinibu u chorych z GIST opornym na imatinib lub w przypadku nietolerancji na imatinib. U 27 pacjentów (73%) uzyskano stabilizację choroby. Działania niepożądane były podobne jak w przypadku imatinibu [9]. Aktualnie trwa rekrutacja do badań II i III fazy.

Vatalanib (PTK787/ZK22584)

Na tegorocznym spotkaniu ASCO zaprezentowano wyniki badań klinicznych II fazy dotyczące innego inhibitora kinazy tyrozynowej – vatalanibu. W badaniu brało udział zaledwie 15 pacjentów, przez co uzyskane wyniki należy oceniać z dużą ostrożnością. U 2 (13%) pacjentów stwierdzono częściową odpowiedź na leczenie, u 8 (53%) – stabilizację choroby przez ponad 3 miesiące. Średni czas do wystąpienia progresji wynosił 8,9 miesiąca [10]. Leczenie było dobrze tolerowane przez pacjentów.


Terapie celowane stanowią przyszłość w leczeniu nowotworów. W przypadku nowotworów GIST udokumentowano już korzyści ze stosowania imatinibu, aktualnie trwają badania nad zastosowaniem innych leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, szczególnie w przypadkach rozwoju oporności na imatinib, lub konieczności przerwania leczenia z przyczyn toksycznych. Oprócz wyżej wymienionych, trwają badania nad lekami o innym mechanizmie molekularnym – min. IPI504, inhibitora białek szoku termicznego (Hsp 90). Wstępne wyniki wydają się zachęcające [11].

RSS

Zapamiętaj lub poleć

Encyklopedia haseł

Reklamy Google