W tym temacie
Dyskusja
Genetyka medyczna – teoria czy rzeczywisty problem lekarza.
Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Mazurczak – Zakład Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Profesor Mazurczak rozpoczął od zadania „medialnego” i zarazem retorycznego pytania: czy genetyka jest modą czy może jednak w dalszym ciągu nauką. Przypomniał pokrótce definicję choroby genetycznej. Częstość występowania chorób genetycznych szacuje się na około 350/1000 żywo urodzonych. W ujawnieniu chorób genetycznie uwarunkowanych istotne są zarówno efekty środowiskowe jak i mutacje genowe. Stosowana w celu poznania podłoża chorób genetycznie uwarunkowanych metodyka badawcza opiera się m.in. na analizie rodowodu (czynnik podstawowy!), badaniach rodzinnych, badaniach sprzężeń, asocjacyjnych oraz badaniach bliźniąt jedno- i dwujajowych. Niestety jednak spośród obecnie znanych 17119 chorób monogenowych tylko w 1306 jednostkach chorobowych dostępne są testy molekularne (+ dodatkowe 300 testów w ramach projektów badawczych). Jest to liczba nieproporcjonalna do wciąż poznawanych i definiowanych schorzeń z tej grupy. W innej kategorii chorób genetycznie uwarunkowanych – aberracjach chromosomowych – nadzieje budzi wprowadzenie metod cytogenetyki molekularnej, w tym ostatnio mikromacierzy.
W dalszej części wykładu profesor podkreślił kluczową rolę analizy rodowodu (wywiad rodzinny objawów) w oszacowaniu ryzyka wystąpienia choroby. Zwrócił także uwagę na istotne różnice pomiędzy chorobami kompleksowymi (wieloczynnikowymi) a monogenowymi. U podłoża chorób kompleksowych znajdują się mutacje lub polimorfizmy wielu (a nie jednego) genów. Ponadto w chorobach kompleksowych istnieje duży wpływ czynników środowiskowych na ujawnienie się objawów, które pojawiają się zwykle w wieku dojrzałym a ryzyko ich wystąpienia jest trudne do oszacowania (zwykle około 10-krotnie większe od populacyjnego dla krewnych I° osób chorych) przy względnie dużej zmienności ekspresji klinicznej choroby.
Na zakończenie profesor Mazurczak podkreślił niezwykle istotną rolę współpracy epidemiologa (identyfikacja ryzyka), genetyka (oszacowanie ryzyka) oraz lekarza podstawowej opieki (właściwe wykorzystanie wiedzy teoretycznej w planowaniu profilaktyki i terapii). Wspólnym celem wymienionych specjalistów jest działanie dla dobra chorego.
Nadciśnienie tętnicze jako choroba rodzinna. Geny predyspozycji czy determinacji?
Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong – Klinika Chorób Wewnętrznych i Nadciśnienia Tętniczego Akademii Medycznej w Warszawie
Profesor Gaciong przypomniał na wstępie, że nadciśnienie tętnicze (NT) stanowi obecnie dla zdrowia zagrożenie nr 1 w Polsce (około 30% populacji cierpi na tę chorobę). Wyniki badania BUPA dowodzą związku między wartościami ciśnienia tętniczego a ryzykiem zgonu wieńcowego. Ryzyko ujawnienia NT wzrasta dwukrotnie przy obciążonym wywiadzie rodzinnym choroby. Na częstość NT w populacji wpływ mają czynniki genetyczne (od 30% do 70% w zależności od stosowanej metody badawczej) oraz środowiskowe (wg Framingham Study na pierwszym miejscu nadmierna masa ciała).
U podłoża większości monogenowych postaci NT znajdują się mutacje genów kodujących białka odgrywające istotną rolę w przezbłonowym transporcie sodu. Defekty genowe (np. w zespole Liddle’a) prowadzą tu do zwiększenia powinowactwa białek kanałowych do tego pierwiastka.
NT występuje w przebiegu guzów chromochłonnych nadnerczy i, o czym warto pamiętać, klasyczną triadę objawów tej choroby spotyka się jedynie u 50% chorych. Rozpoznaniu choroby służy zatem kilka metod badawczych m.in. analiza biochemiczna oraz molekularna. Ta ostatnia odgrywa istotną rolę w rozpoznaniu/wykluczeniu zespołów genetycznych przebiegających z guzem chromochłonnym nadnerczy, np. MEN2, VHL, mnogiej włókniakowatości. W MEN2 połowa chorych rozwija guz chromochłonny nadnerczy, ale aż 100% raka rdzeniastego tarczycy (rola badań molekularnych!).
Większość przypadków NT w populacji warunkowana jest jednak na poziomie molekularnym zmiennością polimorficzną (najczęściej SNPy – zmienność pojedynczych nukleotydów) w obrębie wielu genów (dodatkowo często w ich regionach regulatorowych). Analiza SNPów napotyka jednak na co najmniej kilka trudności. Wpływ pojedynczych SNPów na daną cechę jest mały a określenie czy dana zmiana predysponuje do lub determinuje powstanie fenotypu NT trudne. Istotna jest także próba zdefiniowania związku danej zmiany z cechą (czy jest on rzeczywisty – biologiczny – czy może czysto statystyczny?).
Obecny schemat postępowania w celu określenia podłoża NT najczęściej opiera się na ustaleniu tzw. fenotypu pośredniego, czyli zmiany w układzie biologicznym, np. układzie renina-angiotensyna-aldosteron lub kallikreina-kinina, który jest ściśle powiązany z fenotypem końcowym, jakim jest NT.
We wnioskach profesor Gaciong podkreślił ważność wczesnego wykrycia monogenowych postaci NT, rolę farmakogenomiki w terapii pacjentów oraz istotność prewencji pierwotnej i wtórnej NT.
Genetyczne podłoże kompleksowych chorób układu oddechowego na przykładzie astmy.
Prof. dr hab. n. med. Jacek Pietrzyk – Katedra Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Profesor Pietrzyk zaczął od przypomnienia charakterystyki chorób kompleksowych, w których czynniki środowiskowe nakładają się na predyspozycję genetyczną. Identyfikacja genów predysponujących w tej grupie opiera się na klonowaniu funkcjonalnym (sekwencja: choroba→ funkcja → gen → mapowanie genu) lub pozycyjnym (sekwencja: choroba→ zmapowanie genu→ gen → funkcja genu).
W patogenezie astmy istotną rolę odgrywają mutacje w genach-kandydatach i/lub warianty polimorficzne, ale także czynniki środowiskowe, np. alergeny, skażenie, wirusy.
Ryzyko wystąpienia astmy u potomstwa, gdy jedno z rodziców cierpi na tę chorobę, wynosi 18%, a dla rodzeństwa osoby chorej jest dwukrotnie wyższe od ryzyka populacyjnego. Miarą udziału czynnika genetycznego w astmie jest tzw. odziedziczalność (h2) mierzona różnicą zgodności pomiędzy bliźniętami mono- i dizygotycznymi. Odziedziczalność w astmie wynosi 64%.
Niektóre lokalizacje chromosomowe częściej niż inne skojarzone są z fenotypem astmy, np. długie ramię chromosomu 5 pary, w obrębie którego znajdują się geny interleukin zapalnych.
Potencjalne geny skojarzone z atopią to IL4 i IL13, TNFα, ADAM33 i SPINK5.
Warto pamiętać o roli farmakogenomiki w astmie. Już dziś wiadomo, że np. polimorfizmy w genie 5-lipooksygenazy powodują wzrost ryzyka tzw. astmy aspirynowej u osób przyjmujących ten lek. Inne przykłady genów istotnych w oddziaływaniach lekowych to gen receptora β2-adrenergicznego lub receptora glikokortykosterydów.
Kończąc wykład prof. Pietrzyk podkreślił rolę nowych metod badawczych (m.in. mikromacierzy) w badaniu podłoża chorób kompleksowych, w tym astmy.
Choroby układu pokarmowego – znaczenie badań molekularnych w prewencji, leczeniu oraz nadzorze rodzinnym.
Prof. dr hab. n. med. Jerzy Ostrowski - Klinika Gastroenterologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Profesor Ostrowski zauważył, że obrazowanie fenotypu choroby jest obecnie w praktyce lekarskiej anatomiczne (np. USG, CT), a nie molekularne (na poziomie DNA). Następnie podał przykłady chorób jednogenowych w gastroenterologii: mukowiscydozy oraz hemochromatozy wrodzonej. W typie I hemochromatozy wrodzonej mutacja C282Y jest równoznaczna z występowaniem predyspozycji do zmian wielonarządowych.
Wśród chorób kompleksowych profesor wymienił m.in. zaburzenia czynnościowe (dyspepsja), chorobę Crohna, ale także nowotwory jelita grubego, poważny społeczny problem zdrowotny dotyczący 5% populacji ogólnej. Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego wzrasta od 1,5 do 2-krotnie, gdy choruje krewny II° lub III° lub gdy u krewnego I° stwierdza się gruczolaka. Spośród zespołów nowotworowych, prof. Ostrowski wymienił m.in. zespół Lyncha (konieczny nadzór genetyczny – analiza mutacji!).
Czy jesteśmy genetycznie skazani na nagły zgon sercowy?
Prof. dr hab. n. med. Wanda Kawalec, Dr n. med. Anna Turska-Kmieć – Klinika Kardiologii Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Profesor Kawalec stwierdziła, że ryzyko nagłe zgony sercowe (NZS) dotyczą 1,5-8/1000 dzieci.
Część z nich spowodowana jest wrodzoną wadą serca. Zastawkowe zwężenie aorty, w odróżnieniu od nadzastawkowego, niesie za sobą wysokie ryzyko NZS. Przykładem choroby genetycznie uwarunkowanej z wadą/wadami serca i ryzykiem NZS jest zespół CATCH22, w którym nawet po korekcji wady przebieg kliniczny jest ciężki (przebieg pooperacyjny jest zatem genetycznie uwarunkowany!). Także ostre udary niedokrwienne związane z drożnością otworu owalnego wiążą się ze zwiększonym ryzykiem NZS. Wg Framingham Study udar u rodziców zwiększa ryzyko udaru u dziecka.
Inne przykłady chorób ze zwiększonym ryzykiem NZS to hipercholesterolemia rodzinna (mutacje genu receptora LDL) oraz arytmie. W tej ostatniej grupie istotną rolę odgrywają zespoły wydłużonego QT (różnicowane podtypów zespołu także z pomocą EKG!). Ryzyko NZS wzrasta w tych zespołach wraz ze wzrostem QT powyżej 500milisekund, zwłaszcza u mężczyzn.
Trzeba pamiętać, że ryzyko NZS wzrasta jednak także w zespołach krótkiego QT, katecholaminergicznym polimorficznym częstoskurczu komorowym oraz kardiomiopatiach (najczęściej przerostowej – 10 mutacji w genach MYH7, TNNT2, MyBPC). Arytmogenna kardiomiopatia komory prawej jest m.in. najczęstszą przyczyną NZS u sportowców we Włoszech.
Uwaga na wywiad rodzinny w przypadkach NZS!!!
Spojrzenie nefrologa na choroby układu moczowego o udowodnionym podłożu genetycznym.
Prof. dr hab. n. med. Ryszard Grenda – Klinika Nefrologii i Transplantologii Nerek Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Profesor Grenda skoncentrował się w swoim wykładzie na niektórych monogenowych chorobach nerek.
Jednym z przykładów jest torbielowatość nerek o toku dziedziczenia autosomalnym recesywnym lub dominującym. W pierwszym przypadku, oprócz wady nerki występuje także włóknienie wątroby oraz, w konsekwencji dużej nerki, hipoplazja płuc. W torbielowatości autosomalnej dominującej znany jest defekt genowy. Dotyczy on genu kodującego białko policystynę (istotna rola biologiczna także w innych poza nerkami narządach!).
Niezwykle heterogenne genetycznie grupy chorób stanowią torbielowatość rdzenia nerek (nefronoftyza) oraz dysplazja torbielowata lub hipo-/dysplazja nerek z torbielowatością.
Szereg mutacji genowych (m.in. w genach nefryny i podocyny) warunkuje powstanie wrodzonych zespołów nerczycowych, charakteryzujących się nierzadko opornym na leczenie białkomoczem.
Innymi chorobami monogenowymi o istotnym znaczeniu w praktyce lekarskiej są rodzinnie występujące ogniskowe szkliwienie kłębuszków, nefropatie cewkowo-śródmiąższowe, zespół Alporta (m.in. krwinkomocz, niedosłuch, zmiany w obrębie narządu wzroku i skóry – defekt kolagenu typu IV), oksaloza (brak lub deficyt enzymu AGT prowadzący do upośledzenia metabolizmu szczawianów w organizmie – w ciężkich postaciach choroby konieczny przeszczep wątroby i nerek!), cystynoza oraz cytopatie mitochondrialne.
Wpływ czynników genetycznych na skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii.
Prof. dr hab. n. med. Barbara Gawrońska-Szklarz – Katedra Farmakologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Działania niepożądane leków, według statystyk amerykańskich, prawdopodobnie odpowiadają za 100 tysięcy przypadków zgonów w USA w ciągu roku. Część tych przypadków związana jest z wpływem dziedzicznych czynników na działanie i losy leków w organizmie (tzw. farmakogenetyka). Wśród tych czynników należy wymienić:
1) polimorfizm enzymów metabolizujących leki, np. CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C19. Warto podkreślić, że aż 20% leków psychotropowych jest substratami enzymu CYP2D6, a 7-10% osób w populacji kaukaskiej określanych jest mianem slow-metabolizers, czyli wolno metabolizujących powyższe leki. Wolni metabolizerzy, w przypadku enzymu CYP2C9, ponoszą zwiększone ryzyko krwawień na skutek przyjmowania leków przeciwzakrzepowych. Z kolei o aktywności enzymu CYP2C19 należy pamiętać w kontekście przyjmowania inhibitorów pompy protonowej stosowanych w gastroenterologii,
2) polimorfizm genów kodujących białka transportujące leki, np. glikoproteiny P,
3) zmienność w obrębie innych białek i receptorów związanych z działaniem leków.
Opracowanie:
Na podstawie wykładów wygłoszonych w trakcie sesji
Drukuj
RSS
Zdrowie rodziny
Zabloguj o tym
