Mukowiscydoza – wybrane problemy diagnostyczne

Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis - CF) to monogenowa choroba uwarunkowana genetycznie, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, występująca, według różnych autorów, z częstością od 1:2400 do 1:3000 żywo urodzonych noworodków rasy białej oraz u 1/170000 noworodków rasy czarnej. Dopiero w 1989 roku odkryto gen odpowiedzialny za powstanie tej choroby. Jest on zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 7 i odpowiada za powstawanie białka błonowego, określanego jako przezbłonowe białko regulujące zwyrodnienia torbielowatego (CFTR). Jest to najczęstsza mutacja, którą stwierdza się u 70% chorych z CF (Cutting GR. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005;6:237-60).

Objawy kliniczne CF różnią się co do nasilenia u poszczególnych pacjentów. Najczęściej dotyczą płuc i oskrzeli (przewlekła, obturacyjna choroba oskrzelowo-płucna), trzustki (niewydolność zewnątrzwydzielnicza) oraz podwyższenia stężenia elektrolitów w pocie. To właśnie ten ostatni mechanizm choroby jest przyczyną wszelkich zaburzeń, występujących w przebiegu choroby. Dochodzi bowiem do niewydolności poszczególnych układów, a to sprzyja zakażeniom, zwykle obrazem choroby są przewlekłe infekcje, zaostrzające się okresowo, które wiążą się z częstymi hospitalizacjami tych pacjentów.

Jedne z najczęstszych i najgroźniejszych infekcji wywołane są przez Pseudomonas aeruginosa, ponieważ często zapalenia to prowadzą stopniowo do uszkodzenia płuc i niewydolności oddechowej, co nierzadko jest bezpośrednią przyczyną zgonu. W związku z tym od wielu lat prowadzone są badania, które mają na celu zabezpieczenie przed występowaniem tego typu powikłań. W badaniu Taccetti i wsp. (Eur Respir J. 2005, 26(3): 458-61) autorzy zalecają wczesne wprowadzenie celowanej antybiotykoterapii, co jest istotnie bardziej korzystnie poprawia efekt leczenia, a także wskaźnik koszt-efektywność.

Do najczęstszych objawów i jednostek chorobowych, towarzyszących muskowiscydozie należą:

- spółkowa niedrożność jelita cienkiego (meconium ileus), w przebiegu której lepka smółka blokuje jelito kręte, w następstwie czego pojawiają się wymioty i wzdęcia brzucha. Stan dziecka szybko się pogarsza i bez interwencji chirurga może szybko dojść do zgonu. Jest to jeden ze wczesnych objawów, występujący u 7-10% noworodków, który często współistnieje, z groźnymi dla życia objawami, takimi jak: skręt jelit, ich perforacja lub zarośnięcie. W okresie noworodkowym CF może wiązać się również z upośledzonym pasażem smółki oraz z tzw. zespołem czopa smółkowego – czyli przemijającej niedrożności jelit (Indian J Pediatr. 2005, 72(5): 403-14). U noworodków, u których spółkowa niedrożność jelita cienkiego nie występuje, początek choroby jest często zwiastowany opóźnionym przyrostem masy ciała i nieodpowiednim do wieku ciężarem ciała. Niewydolność trzustki klinicznie stwierdza się w 85 do 90% przypadków.

- płucna postać mukowiscydozy - u 50% (40-75%) chorych występuje przewlekły kaszel i świszczący oddech z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami układu oddechowego (najczęściej o etiologii gronkowcowej – Staphylococcus aureus i wspomnianej powyżej P. aeruginosa). Wraz z nasileniem objawów chorobowych pojawiają się – zaciąganie międzyżebrzy, włączenie dodatkowych mięśni oddechowych, deformacja klatki piersiowej, sinica, pałeczkowatość palców. Nierzadko, szczególnie u dzieci w starszym wieku, pojawia się odma opłucnowa, krwioplucie oraz niewydolność prawokomorowa serca.

- zajęcie układu rozrodczego – często w przebiegu mukowiscydozy dochodzi do niepłodności. U kobiet wynika ona z tworzenia się nieprawidłowego śluzu szyjkowego i/lub nieregularnych cykli miesiączkowych. Nawet jeśli kobieta może zajść w ciążę, to jest to obarczone dużym ryzykiem, zarówno dla matki, jak i dziecka. Należy jednak podkreślić, że przy zachowanej dobrej czynności płuc istnieje duża szansa na urodzenie zdrowego dziecka. Problem ma jednak inny charakter – istnieje bowiem zwiększone ryzyko wystąpienia mukowiscydozy u potomstwa, nawet przy dobrym przebiegu ciąży i porodu. Jest to często powód braku potomstwa u kobiet z mukowiscydozą. U mężczyzn/chłopców z CF często spotyka się brak lub niedorozwój nasieniowodów, co z oczywistych względów prowadzi do niepłodności (Isr Med Assoc J 2005, 7(2): 95-8).

U osób z mukowiscydozą, poza wspomnianymi powyżej objawami i jednostkami chorobowymi, występują także zamiany w badaniach laboratoryjnych. Niewydolność trzustki stwierdza się u 85% pacjentów z mukowiscydozą. Treść dwunastnicza jest bardzo gęsta i charakteryzuje się zmniejszeniem aktywności enzymatycznej lub jej brakiem oraz obniżeniem stężenia HCO3-. Trypsyna lub chymotrypsyna kałowa nie występują, lub stwierdza się je w ilościach śladowych. Po doustnym obciążeniu glukozą około 40% chorych wykazuje cukrzycową krzywą cukrową, co jest zjawiskiem wtórnym do upośledzonej odpowiedzi insulinowej. Całkowite stężenie białek w surowicy pozostaje początkowo prawidłowe, jednak w miarę rozwoju choroby następuje wzrost stężeń alfa1, alfa2 o gamma-globulin oraz zmniejszenie poziomu albumin. Na tym oczywiście zakres badań laboratoryjnych dla mukowiscydozy się nie kończy, powyższe stanowią jedynie przykład.

Istotnym, pomocnym narzędziem w rozpoznaniu CF może być zdjęcie RTG klatki piersiowej. Najczęściej stwierdza się nadmierne upowietrznienie i pogrubienie ścian drzewa oskrzelowego. Może występować niedodma (segmentowa lub płatowa) oraz powiększenie węzłów chłonnych. W miarę postępu choroby może dojść do rozstrzeni oskrzeli, powstania torbieli oraz poszerzenia tętnicy płucnej i wspomniane już niewydolności prawokomorowej serca.

Pomimo tak charakterystycznych objawów i wyników badań, często rozpoznanie nie jest takie jednoznaczne, a osoby związane z mukowiscydozą nierzadko spotykają się z wynikami fałszywie dodatnimi i ujemnymi.

Wciąż jedynym pewnym testem (złotym standardem postępowania), potwierdzającym rozpoznanie CF jest próba ilościowa jonoforezy pilokarpinowej potu. Zwiększona potliwość stymulowana jest farmakologicznie, następnie pot (w ilości 75-100 mg) oceniany jest pod kątem stężenia elektrolitów. Rozpoznanie zostanie potwierdzone u chorych, którzy mają objawy charakterystyczne dla CF, mają dodatni wywiad rodzinny i których stężenie Na lub Cl wynosi powyżej 60 mEq/l. Zarówno ujemny jak i dodatni wynik testu potowego wymaga potwierdzenia w co najmniej dwóch wykonanych odrębnie badaniach.
Fałszywie ujemne wyników nie stwierdza się częściej niż u 2% chorych i najczęściej są one wynikiem obecności obrzęków i hipoproteinemii lub zbyt małej ilości zebranego potu. Fałszywie dodatnie wyniki są najczęściej rezultatem błędów technicznych lub wynikają z zastosowania niewłaściwej aparatury, mogą wystąpić również m.in. u chorych z niedoczynnością nadnerczy, atopowym zapaleniem skóry, niedoborem glukozo-6-fosfodiesterazy, glikogenozą typu I, niedoczynnością tarczycy i przytarczyc oraz zespołem nerczycowym. Należy tutaj także wspomnieć o przejściowym wzroście elektrolitów w pocie, który ma miejsce m.in. u chorych z jadłowstrętem psychicznym.

W diagnostyce mukowiscydozy, w celu zmniejszenia wyników fałszywych znajdują zastosowania także inne badania, m.in. test konduktometryczny, pozwalający ocenić stężenie elektrolitów w pocie poprzez ocenę przewodnictwa elektrycznego potu oraz
pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w śluzówce nosa, którego wartość koreluje z transportem Na+ przez błony komórkowe.

Ostatnie lata to jednak intensywny rozwój badań genetycznych, które mają na celu stworzenie tekstu pozwalającego potwierdzić lub wykluczyć istnienie mutacji genu CFTR. Test taki miałby jednak pewne ograniczenia, wynikające z faktu, że oprócz najczęściej występującej mutacji ΔF508, u wielu osób z CF występuje kilkadziesiąt innych mutacji. Co więcej jak wykazały badania, nie każda mutacja powoduje ujawnienie się i powstanie choroby. Rozwój badań genetycznych nad mukowiscydozą daje obecnie możliwość wykonania badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa zmutowanego genu CFTR, przede wszystkim w rodzinach z grup ryzyka oraz diagnostyki prenatalnej mukowiscydozy. Obecnie trwają także liczne badania z wykorzystaniem nie-wirusowych wektorów, szczególnie w aspekcie płucnej postaci mukowiscydozy, które mogą odebrać istotną rolę nie tylko w diagnostyce, ale przede wszystkim w leczeniu chorych z CF (Adv Genet. 2005; 54: 291-314).



Bibliografia:
1. Wilson D.C. et al.: Uncertainty in the diagnosis of cystic fibrosis: possible role of in vivo nasal potential difference measurements. J. Pediatr. 1998, 132:596-599.
2. Pianosi P, Leblanc J, Almudevar A. Peak oxygen uptake and mortality in children with cystic fibrosis. Thorax. 2005; 60(1):50-4.
3. Popiel A, Alkiewicz J. Cystis fibrosis – selected diagnostic problems. Nowa Pediatria 2000; 5: 23-37.
4. Bal J. et al.: Frequency of the cystic fibrosis mutation delta F508 in Poland. Hum. Genet. 1991, 86:329.
5. Dodge J.A.: Why screen for cystic fibrosis? A clinician's view. Acta Paediatr. Suppl. 1999, 432:28-32.
6. Duperrex O. et al.: A new device for in vivo measurements of nasal transepithelial potential difference in cystic fibrosis patients and normal subjects. Eur. Respir. J. 1997, 10:1631-1636.
7. Chatfield S. et al.: Neonatal screening for cystic fibrosis in Wales and the West Midlands: clinical assessment after five years of screening. Arch. Dis. Child. 1991, 66:29-33.
8. Chmiel J.F. et al.: Pitfull in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis, Pediatr 1999, 103:823-826.
9. Geddes D.M. et al.: The CF gene: 10 years on. Thorax 1999, 54:1052-1053.
10. Constantine S, Au V, Slavotinek J. Abdominal manifestations of cystic fibrosis in adults: A review. Australas Radiol. 2004; 48(4):450-8.
11. Gregg R.G. et al.: Newborn screening for cystic fibrosis in Wisconsin: comparison of biochemical and molecular methods. Pediatrics, 1997, 99:819-824
12. Dankert-Roelse J.E. et al.: Long-term prognosis of patients with cystic fibrosis in relation to early detection by neonatal screening in a cystic fibrosis centre. Thorax 1995, 50:712-718.
13. Delmarco A. et al.: Nasal potential difference in cystic fibrosis patients presenting borderline sweat test. Eur. Resp. J. 1997, 10:1145-1149.
14. ERCF (Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis) Annual Report 1998.
15. Farrell P.M. et al.: The challenge of neonatal screening for cystic fibrosis. Abstract Book, XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, 4-8 June 2000 in Stockholm, Sweden, 27.
16. Feingold J. et al.: Neonatal screening for cystic fibrosis in France: possible reduced morbidity in detected patients. In: Travert G., Wursteisen B., editors Neonatal screening cystic fibrosis. Proceedings of the International Conference, Caen, September 10-11, 1998, Caen Cedex: Presses Universitaires de Caen, 1999, 263.
17. Fitzsimmons S.C.: Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 1994. Annual data report, Bethesda MD, Cystic Fibrosis Foundation, August 1995.
18. Kerem E. et al.: The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis – analysis of the most common mutation (delta F508). N. Engl. J. Med. 1990, 323:1517-1522.
19. Kulczycki L.L. et al.: Cystic fibrosis in black in Washington, D.C.: Incidence and characteristics. Am. J. Dis. Child. 1974, 127:64-67.
20. Wilcken B. et al.: Neonatal screening for cystic fibrosis: present and future. Acta Paediatr. Suppl. 1999, 432:33-35.
21. Macready N.: US endorses testing for cystic fibrosis in pregnant women. BMJ 1997, 314:1299.
22. Pogorzelski A. i wsp.: Przydatność konduktrometrycznego testu potowego w diagnostyce mukowiscydozy. Ped. Pol. 1995, 70:639-643.
23. Turck D. et al.: Current health status of the CF patients identified by neonatal screening in France. Data from the European registry of cystic fibrosis (ERCF). In: Travert G., Wursteisen B., editors Neonatal screening for cystic fibrosis. Proceedings of the International Conference, Caen, September 10-11, 1998, Caen Cedex: Presses Universitaires.
24. Walkowiak J.: Usefulness of fecal elastase-1 test in the assessment of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis patients. Abstract Book, XIIIth International Cystic Fibrosis Congress, 4-8 June 2000 in Stockholm, Sweden, 136.
25. Wallis C. Et al.: Stool elastase as a diagnostic test for pancreatic function in children with cystic fibrosis. Lancet 1997, 350:1001.
26. Wilson D.C. et al.: Uncertainty in the diagnosis of cystic fibrosis: possible role of in vivo nasal potential difference measurements. J. Pediatr. 1998, 132:596-599.
27. Pogorzelski A. i wsp.: Chory na mukowiscydozę z prawidłowymi wynikami testu potowego. Ped. Pol. 1997, 72:541-544.
28. Polska Grupa Robocza Mukowiscydozy przy Zarządzie Głównym Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego, Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Stand. Med. 2000, 5:16-27.
29. Rosenstein B.J. et al.: For the Cystic Fibrosis Consensus Panel. The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. J. Pediatr. 1998, 132:589-595.
30. Stewart B. et al.: Normal sweat chloride values do not exclude the diagnosis of cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151:899-903.




Opracowanie udostepnione dzięki uprzejmości portalu
Virtual CF stworzonego z myślą o integracji chorych na mukowiscydozę, ich rodzin oraz specjalistów zajmujących się diagnostyką i leczeniem tej choroby.

RSS

Zapamiętaj lub poleć

Encyklopedia haseł

Reklamy Google