W tym temacie
Dyskusja
Randomizowane badanie podania enoxaparyny w ostrych zespołach wieńcowych dostarczyło ograniczonych danych dotyczących ryzyka krwawienia w światowej praktyce klinicznej z kilku powodów. Po pierwsze wyłączono z badania pacjentów z niewydolnością nerek i otyłością, po drugie nie brano pod uwagę pacjentów przyjmujących aspirynę, klopidogrel lub inne leki wpływające na hemostazę i po trzecie, do badania włączono pacjentów z małym ryzykiem krwawienia i przyjmujących heparynę pod kontrolą kliniczną.
Retrospektywny przegląd danych pacjentów był prowadzony w St.Joseph’s Hospital w Hamilton, Kanada, w ciągu jednego roku (2000-2001). Szpitalny zespół farmaceutów zarekomendował enoxaparynę w dawce 1mg/kg m.c.( do całkowitej maksymalnej dawki 100 mg.). Uwzględniono pacjentów powyżej 18 roku życia, którzy wyszli ze szpitala z diagnozą niestabilnej anginy lub zawałem NSTEMI i otrzymali chociaż 1 dawkę enoxaparyny. Wyłączeni byli pacjenci, którzy otrzymali inną niż 1 mg/kg m.c dawkę leku lub inną heparynę niskocząsteczkową oraz ci, którzy poddani zostali terapii trombolitycznej.
Wzięto pod uwagę następujące czynniki ryzyka a priori: wiek, płeć, masę ciała, poziom kreatyniny, klirens kreatyniny, ilość otrzymanych dawek enoxaparyny, a także przyjmowanie jednocześnie aspiryny, klopidogrelu, NLPZ i wcześniej rozpoznaną chorobę wrzodową.
Łącznie w badaniu oceniono 208 pacjentów – 68 z niestabilną chorobą wieńcową , 140 z zawałem NSTEMI. Pacjenci otrzymali średnio 9 dawek enoxaparyny ( od 1 do 50). Zanotowano masę ciała 189 pacjentów, a wśród nich: 17(8%) otrzymało enoxaparynę w dawce >1.1 mg/kg, 35(15%) w dawce <0.9 mg/kg, 27(12%) otrzymało maksymalna rekomendowaną dawkę 100mg, i 1(<1%) otrzymał dawkę >100 mg. Konkurencyjnym leczeniem wpływającym na hemostazę była aspiryna (97%), klopidogrel (26%), ticlopidyna ( 1%), nieselektywne NLPZ (7%), NLPZ cox-2 (6%), warfaryna (4%). Niewydolność nerek z kreatyniną > 150μmol/L wystąpiła u 17(8%) osób.
Zanotowano 35 przypadków krwawienia ( 17%) wśród nich 8 poważnych: 2 krwawienia pozaotrzewnowe, 2 z górnego odcinka przewodu pokarmowego, 1 krwiak mięśnia prostego brzucha i 3 krwawienia, których następstwem był spadek hemoglobiny wymagający przetoczenia > 2 jednostek masy erytrocytarnej. Po uwzględnieniu czynników ryzyka dla jakiegokolwiek krwawienia oraz dużego, otrzymano następujące wyniki analizy:
W podsumowaniu uznano podanie enoxaparyny jako suboptymalne. 1 na 5 pacjentów otrzymał dawkę, która była o 10% za niska lub za wysoka niż rekomendowany 1 mg/kg m.c, i około 1 na 10 pacjentów nie miał udokumentowanej masy ciała, co nie pozwoliło na optymalne dawkowanie. Około 1 na 12 pacjentów miał niewydolność nerek i istniało ryzyko kumulacji enoxaparyny.
Komentarz GMA:
Retrospektywny przegląd kart 208 pacjentów w oddziale opieki kardiologicznej, w trzeciorzędowym kanadyjskim szpitalu, przeprowadzony był w celu ustalenia rzeczywistej dawki i czynników ryzyka krwawienia u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych enoxaparyną.
Rezultaty badania wykazały, że podczas gdy waga ciała pacjentów została zarejestrowana w 91% to 1 na 5 pacjentów otrzymał dawkę o 10% wyższą lub niższą niż rekomendowany 1 mg/kg. Dawka enoxaparyny była zmieniona u 28% pacjentów, u których początkowa była inna niż 1 mg/kg.
Około 8% pacjentów miało znacznego lub miernego stopnia niewydolność nerek ( kreatynina >150μmol/L), a 3% miało schyłkową niewydolność z klirensem kreatyniny < 25ml/L. Aspiryna (97%) , klopidogrel (26%), NLPZ( 13%, selektywne i nieselektywne) były najczęściej jednocześnie podawanymi lekami wpływającymi na hemostazę, i były niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia krwawienia.
Inne niezależne czynniki ryzyka to wzrastający wiek i wzrost kreatyniny. Zważając na bezpieczeństwo badanej populacji, wystąpiło 35 krwawień, w tym 8 poważnych.
Rezultaty skłoniły autorów badania do stwierdzenia, że dawkowanie enoxaparyny było suboptymalne , z możliwością zwiększenia ryzyka krwawienia.
Autorzy poświęcili jeden paragraf na opisanie ograniczeń swojego badania:
• retrospektywny przegląd dokumentacji związany jest z brakami danych, ale stosowanie leków, waga pacjentów i wiek nie były przedmiotem nieprawidłowych informacji
• występujące krwawienia początkowo były subiektywnie oceniane przez klinicystów, ale do różnicowania dużego krwawienia z innymi były stosowane standardowe kryteria
• nie oceniano zwiększonego ryzyka krwawienia u pacjentów wymagających procedury inwazyjnej( angiografii lub rewaskularyzacji), ponieważ te procedury były wykonane w innym instytucie
Macie et al. opierają swoje badanie na fakcie, że randomizowana próba podania enoxaparyny lub innej haparyny drobnocząsteczkowej (LMWH - low-molecular-weight heparin) pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym ma swoje ograniczenia, które mogą wpływać na ryzyko krwawienia i mogą być nie reprezentatywne dla sytuacji klinicznej. Te ograniczenia to: pacjenci z niewydolnością nerek i pacjenci z wagą powyżej 100 kg zostali wykluczeni z badania, ryzyko krwawienia związane z enoxaparyną nie uwzględniało jednoczesnego przyjmowania aspiryny, klopidogrelu, NLPZ, do badania włączono wyselekcjonowanych pacjentów z niskim ryzykiem krwawienia, heparyny niskocząsteczkowe były podawane w warunkach klinicznych.
Rezultaty tego retrospektywnego badania są błędne w wielu aspektach: założenie badania, ograniczenia nie odpowiadające rzeczywistej praktyce klinicznej, analiza danych i jej ograniczenia.
Te niedopatrzenia zostaną omówione w kolejności.
Założenie badania: jest prawdą, że próby prowadzone w warunkach klinicznych zapewniają „kontrolowane” środowisko, ale jest to prawdą tylko dla niektórych leków i badań. Nie jest prawdą, że otyli pacjenci zostali wykluczeni z badania ESSENCE i TIMI 11B; 651 pacjentów ważyło ponad 100 kg (320 pacjentów (9%) na enoxaparynie i 331 pacjentów 9(.4%) na heparynach niefrakcjonowanych (UFH – unfractionated heparin) Faktem jest, że niektórzy pacjenci ważący ponad 100 kg byli rekrutowani w Kanadzie.
Chociaż do badania włączono pacjentów o małym ryzyku krwawienia, aktualne dane pokazują, że pacjenci którzy nie spełniali kryteriów przystąpienia do próby TESSMA mieli
wyższe wyjściowe ryzyko dla zarówno krwawienia i epizodu niedokrwienia, oraz to, że dla tych pacjentów którzy wymagali korekcji dawki ze względu na niewydolność nerek, zapewniony został odpowiedni poziom czynnika anty-Xa. (zobacz GMA ALERT! – Feb 2003; Collet J-P, Thomas D et al, Enoxaparin in unstable angina patients who would have been excluded from randomized pivotal trials. J Am Coll Cardiol 2003 Jan 1;41(1):8-14)
Podczas gdy nie oceniono ryzyka krwawienia dla Clexanu i Lovenoxu w kontekście przyjmowania leków przeciwpłytkowych i NLPZ, nie wykonano tego również dla UFH.
Realna praktyka: wyniki kliniczne badania GRACE wskazują, że LMWH są związane z mniejszym krwawieniem niż UFH i z lepszym wynikiem u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Ostatnie publikacje badania GRACE pokazały, że w porównaniu z UFH , stosowanie LMWH zmniejsza ryzyko zgonu o 37% i o 55% zmniejsza ryzyko krwawienia w populacji ogólnej; podobne rezultaty były obserwowane w grupach ludzi z zawałem typu STEMI i NSTEMI. Ryzyko dużego krwawienia u pacjentów powyżej 75 roku życia było podobne do ryzyka u młodszych pacjentów, co jest interesującą obserwacją odkąd etykieta Clexanu/Lovenoxu podaje wzrost ryzyka krwawienia u pacjentów po 65 roku życia, oparte na badaniach klinicznych. (zobacz GMA MONITOR – Sept 2003 Klein W, Fox KAA et al, for the GRACE Investigators, Patterns of use of heparins in ACS. Correlates and hospital outcomes: The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) Thromb Haemost 2003 Sep;90:519-527) Inny dokument GRACE mówi, że podczas gdy duże krwawienie było niezależnie związane ze wzrostem ryzyka śmierci szpitalnej, LMWH były związane ze znacząco niższym ryzykiem krwawienia w pacjentów, których nie poddano procedurom inwazyjnym oraz tych, którzy nie otrzymali trombolizy. (zobacz GMA MONITOR – Oct 2003 Moscucci M, Goldberg RJ et al, for the GRACE Investigators, Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003 Oct;24:1815-1823).
Plakat prezentowany na spotkaniu ACC w 2003r. wykorzystujący dane badania GRACE pokazał, że po UFH krwawienia występowały częściej i miały cięższy przebieg niż po zastosowaniu LMWH. (see GMA ACC Scientific Calendar Planner, Mar 2003 - Collet J-P, Agnelli G, et al, for the GRACE Investigators. Low-Molecular-Weight Heparin Alone and With IIb/IIIa Inhibitors in Patients With Renal Failure and Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes: Insights From the Global Registry of Acute Coronary Events, Abstract: 1026-101, J Am Coll Cardiol, 2003 Mar;41(6 Suppl A):335A) Jest również opisane w literaturze medycznej, że częste sprawdzanie czasu aPTT wymaganego podczas terapii UFH, prowadzi do wielu pomyłek.
Analiza i jej ograniczenia:
Głównym niedopatrzeniem tej analizy jest brak grupy porównawczej. Jakakolwiek stronniczość w badaniu z LMWH mogłaby wpłynąć na badania UFH, a także na leki przeciwpłytkowe i NLPZ. Te czynniki, które mogą spowodować krwawienie w czasie przyjmowania LMWH są bardzo podobne do tych, które zapowiadają krwawienie w przypadku UFH. Autorzy nie potwierdzają tego w analizie, i pozostawiają czytelnika z wrażeniem, że UFH mogą być bezpieczniejszą alternatywą dla tych pacjentów.
Zwraca uwagę także fakt, że definicja „schyłkowej” niewydolności nerek była bardziej rygorystyczna niż standardy (klirens kreatyniny<25ml/min vs standard 30 ml/min) dlatego jest prawdopodobnym, że więcej niż 3% pacjentów miało poważną niewydolność nerek. Pozostaje niepotwierdzone przypuszczenie, że UFH są bezpieczniejsze u tych pacjentów z powodu możliwości regulowania dawki w oparciu o monitoring aPTT.
W grudniu 2003r. FDA w U.S. uznała dodatkowe wskazanie dla Clexane/Lovenox. Poprawiony opis Lovenoxu zawiera nowe dane uzyskane z badań nad farmakokinetyką wymaganych przez FDA (zobacz GMA ALERT!s Apr and Oct 2002, (Sanderink GJ, Boutouyrie BX et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment Thromb Res 2002;105(3):225-231; Sanderink G-J, Miro A et al, The pharmacokinetics and pharmacodynamics of enoxaparin in obese volunteers. Clin Pharmacol Ther 2002;72:308-318) i analiz dotyczących bezpieczeństwa w specyficznych grupach pacjentów włączając pacjentów z otyłością, z niską wagą i tych z niewydolnością nerek. Bazując na tych danych, pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek rekomendowane są odpowiednie dawki. Opakowanie zawiera informację, która może pomóc lekarzom zdecydować o właściwej dawce dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Modyfikowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.
Prognozy:
Chociaż odnosi się wrażenie, że wynik badania nie sprzyja marce leku, to jednak potwierdza ono tezę, że Clexane/Lovenox powinien być dawkowany prawidłowo, oraz , że przedawkowanie czy też podanie niższej dawki może być szkodliwe. Niestety badanie nie prezentuje kompletnej analizy problemu, ale wybrane aspekty potwierdzają pogląd autorów.
Ważnym jest, że istnieje badanie nad Clexane/Lovenox dla FDA zgodne z zasadami EBM potwierdzające zmiany dawki w specjalnych populacjach pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek a także z niską lub wysoką wagą ciała. Dodatkowo, badanie GRACE potwierdza większe bezpieczeństwo LMWH vs UFH w wielu krajach na świecie. Na zakończenie dodam, że musimy zwiększyć edukację lekarzy na temat stosowania Clexane/Lovenox w specjalnych populacjach pacjentów oraz zapewnić praktyczne porady na temat dawkowania tych leków.
Drukuj
RSS
Zdrowie rodziny
Zabloguj o tym
